É uma técnica decifrada em 1796 pela astúcia do médico e pesquisador inglês Edward Jenner (1749-1823) diante da ameaça reinante da varíola. O nome responde à manifestação particular do vírus que circulou entre as vacas cientificamente conhecido como variolae vaccinae, sobre o latim vaccinia, associado ao adjetivo vaccinus, indicando o pertencente à vaca, proveniente de vacca, por vaca. Depois, em 1891, o físico-químico Louis Pasteur usou o termo vacinação em reconhecimento a Jenner, na luta contra o antraz e a cólera aviária.

Jenner, destacado como membro na Royal Society pelo seu trabalho como naturalista em relação ao comportamento do cuco (espécie de ave), desenvolvendo uma vasta experiência no campo da biologia e na área cirúrgica por trabalhar em Londres com o cirurgião John Hunter, percebeu que um grupo de mulheres que ordenhavam vacas contraíram uma versão leve do vírus através do contato com o animal, portanto, decidiu abordar uma experiência em maio de 1796, colhendo uma amostra dos ferimentos de uma trabalhadora, Sarah Nelms, para infectar intencionalmente a um garoto de oito anos, James Phipps, quem teve uma série de reações como febre e tontura que rapidamente passaram, e que seis meses depois o expôs à varíola humana para provar que estava realmente imunizado. Apresentou suas descobertas à Royal Society em 1797, no entanto, seria rejeitado na ausência de maiores evidências, razão pela qual Jenner continuou trabalhando para reafirmar seus resultados no ano seguinte, sendo aprovado desta vez.

Chegando ao 1800, a vacina contra a varíola abrangeria toda a Europa e o mundo, marcando uma das maiores descobertas da medicina moderna e do entendimento do sistema imunológico, a partir de injetar uma amostra controlada do vírus no organismo para ativar a criação de anticorpos capazes de lidar com as formas mais invasivas caso entrem em contato. A varíola seria erradicada em dezembro de 1979, reportando um último caso na Somália.